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弱精症是男性不育最常见的原因之一，表现为精子运动能力缺陷。精子鞭毛具有标志性的“9+2”轴丝结构，由9组微管二联体围绕中央微管（CA）组成，通过动力蛋白臂引起轴丝微管相互之间滑动，促使精子鞭毛摆动，进而产生精子游动。目前，哺乳动物精子鞭毛轴丝中央微管的精细结构和功能机制仍不清楚，制约了对弱精症发病分子机理的科学阐释。6月5日，澳门赌场生物物理研究所孙飞研究组联合北京师范大学教授陈苏仁、重庆市妇幼保健院教授黄国宁/林婷婷、中国科学技术大学教授张志勇等团队，在《细胞研究》（Cell?Research）杂志发表题为In situ structure of the mouse sperm central apparatus reveals mechanistic insights into asthenozoospermia的研究论文。研究团队利用最先进的原位冷冻电镜技术，结合AlphaFold2等人工智能蛋白质结构预测技术，克服样品制备、数据采集和图像处理方面的技术难题，首次解析出小鼠精子轴丝中央微管的高分辨率原位结构（局部分辨率最高达5.5 埃）。该研究清晰呈现了C1-C2微管及其内外结合蛋白的组装模式，搭建出包含466个蛋白亚基的结构模型，鉴定出39种不同的组成亚基，其中8种（GRK3、ANKMY1、LRRC43、GOT1L1、LRRD1、MAP1S、GMCL1/BTBD16和SPACA9）为全新发现的精子轴丝中央微管组分。在中央微管结构中，CFAP47和HYDIN是两个关键组分，二者均是长链状的ASH结构域组成蛋白。该研究首次揭示了这两种蛋白的全长结构，精准阐明了它们协同构筑柔性连接桥梁从而发挥稳固C1-C2微管的关键作用。具体而言，HYDIN在C1和C2微管外侧环绕形成半圆形结构，其N末端参与强化C1-C2连接，C末端则在C2微管中提供轴向支撑。CFAP47构成了中央微管连接桥的主体结构，其N末端结构域与C1微管结合，通过中央的CFAP47环与HYDIN相互作用，并通过C末端与C2微管相连。为了进一步证实CFAP47与弱精症的关系，研究人员还通过Cfap47基因敲除小鼠的精子表型分析及轴丝原位结构研究，并结合临床弱精症患者数据，阐明了CFAP47蛋白缺陷导致精子鞭毛运动障碍的致病机理。该研究首次揭示了哺乳动物精子轴丝中央微管的精细组装机制，并系统阐释了中央微管组成蛋白缺陷导致精子鞭毛运动障碍的致病机理，运用“高分辨原位结构+动物模型+临床数据”三位一体的研究策略，为弱精症的精准诊疗提供了新见解。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、澳门赌场战略性先导科技专项等的资助。论文链接小鼠精子轴丝中央微管的原位结构示意图